O ultra-som pode matar seletivamente células cancerígenas

Representação artística das ondas de ultra-som que destroem uma célula cancerígena, deixando intactas as células saudáveis. Crédito: Instituto de Tecnologia da Califórnia

Uma nova técnica poderia oferecer uma abordagem direcionada à luta contra o câncer: pulsos de ultra-som de baixa intensidade demonstraram matar seletivamente células cancerígenas, deixando as células normais ilesas.

As ondas de ultrassom - ondas sonoras com frequências mais altas do que os humanos podem ouvir - já foram usadas como tratamento contra o câncer, embora em uma abordagem abrangente: explosões de ultrassom de alta intensidade podem aquecer tecidos, matando câncer e células normais em uma área-alvo. Agora, cientistas e engenheiros estão explorando o uso do ultra-som pulsado de baixa intensidade (LIPUS), em um esforço para criar um tratamento mais seletivo.

Um estudo que descreve a eficácia da nova abordagem em modelos de células foi publicado em Applied Physics Letters em 7 de janeiro. Os pesquisadores por trás do trabalho alertam que ainda é preliminar - ainda não foi testado em um animal vivo e muito menos em humanos, e ainda existem vários desafios importantes a serem enfrentados - mas os resultados até agora são promissores.

A pesquisa começou cinco anos atrás, quando Michael Ortiz, Frank e Ora Lee Marble, professor de Aeronáutica e Engenharia Mecânica de Caltech, se perguntaram se as diferenças físicas entre células cancerígenas e células saudáveis ​​- coisas como tamanho, espessura da parede celular e tamanho das células. organelas dentro delas - podem afetar como elas vibram quando bombardeadas com ondas sonoras e como as vibrações podem desencadear a morte de células cancerígenas. "Tenho meus momentos de inspiração", diz Ortiz ironicamente.

E assim Ortiz construiu um modelo matemático para ver como as células reagiriam a diferentes frequências e pulsos de ondas sonoras. Juntamente com a então estudante de graduação Stefanie Heyden (Ph.D. '14), que agora está na ETH Zurich, Ortiz publicou um artigo em 2016 no Journal of the Mechanics and Physics of Solids mostrando que havia uma lacuna no chamadas taxas de crescimento ressonante de células cancerígenas e saudáveis. Essa lacuna significava que uma onda sonora cuidadosamente sintonizada poderia, em teoria, fazer com que as membranas celulares das células cancerígenas vibrassem a ponto de romperem, deixando as células saudáveis ​​ilesas. Ortiz apelidou o processo de "oncotripsia" dos oncos gregos (para tumores) e de viagens (para quebrar).

Animado com os resultados, Ortiz solicitou e recebeu financiamento para continuar a pesquisa por meio da Rothenberg Innovation Initiative (RI2) da Caltech, um programa dotado lançado com financiamento do falecido administrador da Caltech Jim Rothenberg e sua esposa Anne Rothenberg, para apoiar projetos de pesquisa potencial comercial. Ortiz também recrutou a aluna de doutorado Erika F. Schibber (MS '16, Ph.D. '19), cuja pesquisa envolveu o estudo de vibrações em satélites, para trabalhar no projeto.

(Da esquerda para a direita) Jian Ye e Peter P. Lee, da Cidade da Esperança. Crédito: Eliza Barragan, Ph.D / Cidade da Esperança

Ortiz então convidou Mory Gharib (Ph.D. '83), Hans W. Liepmann Professor de Aeronáutica e Engenharia Bioinspirada, para participar de uma reunião de seu grupo de pesquisa. Gharib, um inventor prolífico, conduziu numerosos desenvolvimentos de pesquisa desde o laboratório até o mercado. Por exemplo, uma válvula cardíaca protética de polímero que ele projetou foi implantada em um ser humano pela primeira vez em julho e também criou um aplicativo para smartphone para monitorar a saúde do coração; um implante ocular que ele projetou para prevenir a cegueira relacionada ao glaucoma foi implantado em mais de 500.000 pacientes desde 2012.

Intrigado com o projeto, Gharib apresentou a idéia a um de seus consultores, David Mittelstein. Como estudante de pós-graduação no MD-Ph.D. Programa administrado pela Caltech e pela Escola de Medicina Keck da USC, Mittelstein já estava trabalhando com a Gharib na válvula de polímero protético acima mencionada. Mas, no projeto de oncotripsia, ele viu a oportunidade de participar de pesquisas desde sua concepção teórica até sua prova de conceito.

"Mory e Michael realmente me capacitaram a liderar este projeto, projetando e construindo maneiras de testar a teoria de Michael no mundo real", diz Mittelstein, que defenderá sua dissertação na Caltech em meados de fevereiro antes de voltar à USC para concluir seu diploma de medicina.

Mittelstein reuniu uma equipe para enfrentar o projeto, recrutando o especialista em ultra-som Mikhail Shapiro, professor de engenharia química da Caltech. Shapiro recentemente criou um sistema que permite que o ultrassom revele a expressão gênica no corpo e projetou bactérias que refletem as ondas sonoras, para que possam ser rastreadas pelo corpo por meio do ultrassom.

No Laboratório Shapiro, Mittelstein começou a submeter o carcinoma hepatocelular, um câncer de fígado comum, a várias frequências e pulsos de ultrassom, além de medir os resultados.

Enquanto isso, o administrador da Caltech, Eduardo A. Repetto (Ph.D. '98), apresentou Ortiz a Peter P. Lee, presidente do Departamento de Imuno-Oncologia da City of Hope, um centro de pesquisa e câncer em Duarte. Como médico-cientista, Lee é apaixonado por receber novos tratamentos para os pacientes. "Quando soube disso, pensei que era intrigante e que, se funcionasse, poderia ser uma maneira revolucionária de tratar o câncer", diz Lee. Outros pesquisadores da City of Hope, incluindo o pós-doutorado Jian Ye e o oncologista M. Houman Fekrazad, também se juntaram ao projeto.

Erika F. Schibber. Crédito: Instituto de Tecnologia da Califórnia

Com financiamento adicional da Amgen e da Iniciativa de Pesquisa Biomédica Caltech-Cidade da Esperança, Mittelstein construiu um instrumento piloto na Cidade da Esperança para espelhar o instrumento da Caltech, permitindo que seus colegas testem amostras sem precisar transportá-las entre Duarte e Duarte. Pasadena. Com o tempo, Lee e sua equipe na City of Hope expandiram o repertório de linhas celulares de câncer em teste, colhendo amostras de humanos e camundongos para incluir câncer de cólon e mama. Eles também testaram uma variedade de células humanas saudáveis, incluindo células imunes, para verificar como o tratamento afeta essas células.

A esperança, diz Lee, é que o ultrassom mate as células cancerígenas de uma maneira específica que também envolva o sistema imunológico e o desperte para atacar todas as células cancerígenas remanescentes após o tratamento.

"As células cancerígenas são bastante heterogêneas, mesmo dentro de um único tumor", explica Lee, "então seria quase impossível encontrar uma variedade de configurações para o ultrassom que poderiam matar todas as células cancerígenas. Isso deixaria as células sobreviventes que poderiam causar uma tumor a regredir. "

Mais de 50 milhões de células morrem em seu corpo todos os dias. A maioria dessas mortes ocorre quando as células simplesmente envelhecem e morrem naturalmente através de um processo chamado apoptose. Às vezes, no entanto, as células morrem como resultado de infecção ou lesão. Um sistema imunológico saudável pode dizer a diferença entre apoptose e lesão, ignorando o primeiro enquanto corre para o local do último para atacar qualquer patógeno invasor.

Se o ultrassom puder ser usado para causar a morte celular de uma maneira que o sistema imunológico do corpo reconheça como lesão, e não como apoptose, isso pode levar o local do tumor a ser inundado com glóbulos brancos que podem atacar as células cancerígenas restantes.

Até agora, todos os testes foram realizados em culturas de células em placas de Petri, mas a equipe Caltech-City of Hope planeja expandir os testes para tumores sólidos e, eventualmente, animais vivos. De volta ao laboratório de Ortiz, Schibber usou os resultados dos testes de laboratório para refinar os modelos matemáticos, aprofundando-se para garantir que os pesquisadores entendessem exatamente como as ondas sonoras estão matando as células cancerígenas.

Crédito: David Mittlestein

"Estamos aprendendo mais sobre como diferentes células cancerígenas vibram e sustentam danos ao longo de muitos ciclos de insonação, um processo que denominamos 'fadiga celular'" ", diz Schibber, que defendeu sua tese sobre o tema em 2019 e agora é pesquisador de pós-doutorado. aeroespacial em Caltech. No laboratório de Shapiro, Mittelstein descobriu que a formação de pequenas bolhas (um processo chamado cavitação) que também poderia causar alguns dos danos. Juntos, esses desenvolvimentos estão fornecendo uma base conceitual para a compreensão das tendências observadas nos experimentos.

Mittelstein espera permanecer envolvido no projeto após sua defesa da dissertação, mas, acima de tudo, está ansioso para ver a pesquisa continuar e um dia levar a um tratamento eficaz contra o câncer.

"Esta é uma emocionante prova de conceito para um novo tipo de terapia contra o câncer que não exige que o câncer tenha marcadores moleculares exclusivos ou que seja localizado separadamente de células saudáveis a serem alvejadas. Em vez disso, podemos ser capazes de atingir células cancerígenas. com base em suas propriedades físicas únicas ", diz ele.

Fonte: https://m.phys.org/news/2020-02-ultrasound-cancer-cells.html

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