Droga reverte o declínio cognitivo relacionado à idade em poucos dias

Apenas algumas doses de uma droga experimental podem reverter os declínios relacionados à idade na memória e flexibilidade mental em ratos, de acordo com um novo estudo realizado por cientistas da UC San Francisco. A droga, chamada ISRIB, já foi demonstrada em estudos de laboratório para restaurar a função da memória meses após o traumatismo cranioencefálico (TCE), reverter deficiências cognitivas na Síndrome de Down, prevenir perda auditiva relacionada ao ruído, combater certos tipos de câncer de próstata e até melhorar cognição em animais saudáveis.

No novo estudo, publicado em 1º de dezembro de 2020 no jornal de acesso aberto eLife, os pesquisadores mostraram uma rápida restauração das habilidades cognitivas da juventude em ratos idosos, acompanhada por um rejuvenescimento do cérebro e das células imunológicas que podem ajudar a explicar as melhorias na função cerebral.

"Os efeitos extremamente rápidos do ISRIB mostram pela primeira vez que um componente significativo das perdas cognitivas relacionadas à idade pode ser causado por um tipo de" bloqueio "fisiológico reversível em vez de degradação mais permanente", disse Susanna Rosi, Ph.D., Lewis e Ruth Cozen Chair II e professora dos departamentos de Cirurgia Neurológica e de Fisioterapia e Ciências da Reabilitação.

"Os dados sugerem que o cérebro envelhecido não perdeu permanentemente as capacidades cognitivas essenciais, como era comumente assumido, mas sim que esses recursos cognitivos ainda estão lá, mas foram de alguma forma bloqueados, presos por um ciclo vicioso de estresse celular", acrescentou Peter Walter, Ph.D., professor do Departamento de Bioquímica e Biofísica da UCSF e investigador do Howard Hughes Medical Institute. "Nosso trabalho com o ISRIB demonstra uma maneira de quebrar esse ciclo e restaurar as habilidades cognitivas que ficaram bloqueadas com o tempo."

A reinicialização da produção de proteína celular pode ser a chave para o envelhecimento e outras doenças?

Walter ganhou vários prêmios científicos, incluindo os prêmios Breakthrough, Lasker e Shaw, por seus estudos de décadas de respostas ao estresse celular. ISRIB, descoberto em 2013 no laboratório de Walter, funciona reiniciando o maquinário de produção de proteína das células depois de ser estrangulado por uma dessas respostas de estresse - um mecanismo de controle de qualidade celular denominado resposta de estresse integrado (ISR; ISRIB significa ISR InhiBitor).

O ISR normalmente detecta problemas com a produção de proteínas em uma célula - um sinal potencial de infecção viral ou mutações genéticas promotoras de câncer - e responde travando a maquinaria de síntese de proteínas da célula. Esse mecanismo de segurança é fundamental para eliminar células com comportamento inadequado, mas se ficar preso em um tecido como o cérebro, pode levar a problemas sérios, pois as células perdem a capacidade de realizar suas atividades normais, descobriram Walter e colegas.

Em particular, estudos recentes com animais por Walter e Rosi, possibilitados pelo apoio filantrópico inicial da Fundação da Família Rogers, implicaram a ativação de ISR crônica nos déficits cognitivos e comportamentais persistentes vistos em pacientes após TCE, mostrando que, em ratos, ISRIB breve o tratamento pode reiniciar o ISR e restaurar a função cerebral normal quase durante a noite.

Os déficits cognitivos em pacientes com TCE são freqüentemente comparados ao envelhecimento prematuro, o que levou Rosi e Walter a se perguntar se o ISR também poderia estar subjacente ao declínio cognitivo puramente relacionado à idade. O envelhecimento é bem conhecido por comprometer a produção de proteína celular por todo o corpo, à medida que muitos insultos da vida se acumulam e fatores estressantes como a inflamação crônica se dissipam nas células, podendo levar à ativação generalizada do ISR.

"Vimos como o ISRIB restaura a cognição em animais com lesão cerebral traumática, o que em muitos aspectos é como uma versão acelerada do declínio cognitivo relacionado à idade", disse Rosi, que é diretora de pesquisa neurocognitiva no UCSF Brain and Spinal Injury Center e membro do UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Pode parecer uma ideia maluca, mas perguntar se a droga poderia reverter os sintomas do próprio envelhecimento foi apenas o próximo passo lógico”.

ISRIB melhora a cognição, aumenta a função neuronal e das células imunológicas

No novo estudo, os pesquisadores liderados pelo pós-doutorado do laboratório Rosi Karen Krukowski, Ph.D., treinaram animais idosos para escapar de um labirinto aquático ao encontrar uma plataforma escondida, uma tarefa que normalmente é difícil para animais mais velhos aprenderem. Mas os animais que receberam pequenas doses diárias de ISRIB durante o processo de treinamento de três dias foram capazes de realizar a tarefa tão bem quanto os camundongos jovens, muito melhor do que os animais da mesma idade que não receberam a droga.

Os pesquisadores então testaram quanto tempo durou esse rejuvenescimento cognitivo e se ele poderia generalizar para outras habilidades cognitivas. Várias semanas após o tratamento inicial com ISRIB, eles treinaram os mesmos ratos para encontrar o caminho para sair de um labirinto cuja saída mudava diariamente - um teste de flexibilidade mental para ratos idosos que, como humanos, tendem a ficar cada vez mais presos em seus caminhos. Os camundongos que receberam um breve tratamento com ISRIB três semanas antes ainda apresentavam níveis juvenis, enquanto os camundongos não tratados continuavam a lutar.

Para entender como o ISRIB pode estar melhorando a função cerebral, os pesquisadores estudaram a atividade e a anatomia das células do hipocampo, uma região do cérebro com papel fundamental no aprendizado e na memória, apenas um dia depois de dar aos animais uma única dose de ISRIB. Eles descobriram que as assinaturas comuns do envelhecimento neuronal desapareceram literalmente da noite para o dia: a atividade elétrica dos neurônios tornou-se mais ágil e responsiva à estimulação, e as células mostraram uma conectividade mais robusta com as células ao seu redor, ao mesmo tempo que mostravam a capacidade de formar conexões estáveis ​​umas com as outras, geralmente vistas apenas em ratos mais jovens.

Os pesquisadores estão continuando a estudar exatamente como o ISR perturba a cognição no envelhecimento e outras condições e a entender por quanto tempo os benefícios cognitivos do ISRIB podem durar. Entre outros quebra-cabeças levantados pelas novas descobertas está a descoberta de que o ISRIB também altera a função das células T do sistema imunológico, que também são propensas a disfunções relacionadas à idade. As descobertas sugerem outro caminho pelo qual a droga pode melhorar a cognição em animais idosos, e pode ter implicações para doenças de Alzheimer a diabetes que têm sido associadas ao aumento da inflamação causada por um sistema imunológico em envelhecimento.

"Isso foi muito emocionante para mim porque sabemos que o envelhecimento tem um efeito profundo e persistente nas células T e que essas mudanças podem afetar a função cerebral no hipocampo", disse Rosi. "No momento, esta é apenas uma observação interessante, mas nos dá um conjunto muito interessante de quebra-cabeças biológicos para resolver.

ISRIB pode ter implicações de amplo alcance para doenças neurológicas

Acontece que a ativação crônica de ISR e o bloqueio resultante da produção de proteínas celulares podem desempenhar um papel em uma surpreendentemente ampla gama de condições neurológicas. Abaixo está uma lista parcial dessas condições, com base em uma revisão recente de Walter e seu colega Mauro Costa-Mattioli do Baylor College of Medicine, que poderiam ser potencialmente tratadas com um agente redefinidor de ISR como o ISRIB:

Demência frontotemporal

Doença de Alzheimer

Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS)

Declínio Cognitivo Relacionado à Idade

Esclerose múltipla

Traumatismo crâniano

Mal de Parkinson

Síndrome de Down

Desaparecimento da matéria branca

Doença de Príon

O ISRIB foi licenciado pela Calico, uma empresa de South San Francisco, Califórnia, que explora a biologia do envelhecimento, e a idéia de direcionar o ISR para tratar doenças foi adotada por outras empresas farmacêuticas, diz Walter.

Pode-se pensar que interferir com o ISR, um mecanismo crítico de segurança celular, certamente teria efeitos colaterais sérios, mas até agora, em todos os seus estudos, os pesquisadores não observaram nenhum. Isso provavelmente se deve a dois fatores, diz Walter. Primeiro, são necessárias apenas algumas doses de ISRIB para redefinir a ativação de ISR crônica e prejudicial a um estado mais saudável, após o qual ainda pode responder normalmente a problemas em células individuais. Em segundo lugar, o ISRIB virtualmente não tem efeito quando aplicado a células que empregam ativamente o ISR em sua forma mais poderosa - contra uma infecção viral agressiva, por exemplo.

Naturalmente, esses dois fatores tornam a molécula muito menos provável de ter efeitos colaterais negativos - e mais atraente como um potencial terapêutico. De acordo com Walter: “Quase parece bom demais para ser verdade, mas com o ISRIB, parece que atingimos o ponto ideal para manipular o ISR com uma janela terapêutica ideal.

Fonte: https://medicalxpress.com/news/2020-12-drug-reverses-age-related-cognitive-decline.html?fbclid=IwAR0cIFkjDuW8bjKBP-DgzR1Ed6DjM9NRmuHSeljJANEVhTJCQisr-7eLaeg