Químicos inibem uma engrenagem crítica da imortalidade celular

A expressão da telomerase contribui para as "características do câncer", principalmente por seu papel canônico na manutenção dos telômeros e na mortalidade replicativa. A telomerase (mostrada em cinza) pode ser inibida com uma nova classe de inativadores covalentes (mostrados em cores). Crédito: Northwestern University

"Há males que vem para o bem - na busca de formas para combater o câncer é possível que encontremos o elixir da vida? Células cancerígenas são difíceis de combater pois elas não envelhecem, o entendimento do mecanismo por trás dessa propriedade celular do câncer, além de ser uma possível arma contra o câncer, tem o potencial de elucidar o segredo de uma vida longeva."

Uma das características do câncer é a imortalidade celular. Um químico orgânico da Northwestern University e sua equipe agora desenvolveram uma promissora ferramenta molecular que tem como alvo e inibe uma das engrenagens subjacentes da imortalidade celular: a enzima telomerase.

Esta enzima é encontrada superexpressa em aproximadamente 90% das células cancerígenas humanas e tornou-se um importante assunto de estudo para pesquisadores de câncer . As células normais têm o gene da telomerase, mas geralmente não é expresso.

"A telomerase é a enzima primária que permite que as células cancerígenas vivam para sempre", disse Karl A. Scheidt, que liderou a pesquisa. "Queremos causar um curto-circuito nessa imortalidade. Agora, projetamos uma molécula pequena, primeira do tipo, que se liga irreversivelmente à telomerase, interrompendo sua atividade. Esse mecanismo oferece um novo caminho para o tratamento do câncer e a compreensão do envelhecimento celular".

Scheidt é professor de química na Faculdade de Artes e Ciências Weinberg e professor de farmacologia na Faculdade de Medicina Feinberg da Northwestern University.

A grande ideia para o design de pequenas moléculas veio da natureza. Há uma década, Scheidt ficou intrigado com a atividade biológica da cololactomicina, que é produzida por bactérias e demonstrou inibir a telomerase.

Scheidt e sua equipe usaram a crolactomicina como ponto de partida no design de suas pequenas moléculas. Eles produziram mais de 200 compostos ao longo dos anos, e o composto que eles chamam de NU-1 foi o mais eficaz dos testados. Sua síntese é muito eficiente, levando menos de cinco etapas.

"O NU-1 inibe a telomerase, diferente de tudo que veio antes", disse Scheidt. "Isso é feito através da formação de uma ligação covalente. Outra vantagem do NU-1 é que sua estrutura molecular deve permitir que os cientistas adicionem carga, como uma terapêutica".

O estudo foi publicado na semana passada pela revista ACS Chemical Biology.

Todas as células humanas têm telômeros, sequências curtas de DNA que cobrem as extremidades de cada cadeia de DNA. O trabalho deles é proteger nossos cromossomos e DNA. Quando uma célula se divide, os telômeros ficam mais curtos até que não possam mais fazer seu trabalho. A morte celular natural segue.

Em contraste, as células cancerígenas, com sua atividade aumentada de telomerase, tornam-se imortais ao reverter o processo normal de encurtamento de telômeros . A enzima telomerase copia os telômeros repetidamente, prolongando os telômeros. O resultado é divisão celular ilimitada e imortalidade. As famosas células HeLa, isoladas do tecido do câncer cervical de Henrietta Lacks na década de 1950, ainda estão se dividindo.

A telomerase tem sido alvo de pesquisas terapêuticas contra o câncer há décadas. Em 2009, três cientistas receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por suas pesquisas anteriores em telômeros e telomerase.

Depois de desenvolver seus novos compostos, Scheidt e sua equipe iniciaram colaborações com o professor Stephen Kron na Universidade de Chicago e Scott Cohen no Children's Medical Research Institute em Sydney para investigar o papel extra-telomérico da inibição da telomerase.

Os estudos focaram em como os novos compostos interagem com a telomerase em um nível molecular e como a inibição da telomerase sensibiliza as células para quimioterapias e irradiação. A partir deste trabalho, o NU-1 subiu ao topo.

"Ao publicar este estudo, estamos testando essa ferramenta requintada para ver o que ela pode fazer e aprender mais sobre a telomerase ", disse Scheidt. "Também continuamos a melhorar."

A pesquisa foi realizada em células humanas. Scheidt disse que os próximos passos são produzir compostos mais potentes e investigá-los em modelos animais.

Fonte: https://m.phys.org/news/2020-03-chemists-inhibit-critical-gear-cell.html

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