Células tronco são transformadas em qualquer tipo das 12 células principais.

Micrografia eletrônica de fibras de colágeno em uma estrutura óssea mineralizada.

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Stanford mapearam conjuntos de sinais biológicos e químicos necessários para um rápido e eficiente direcionamento de células embrionárias humanas a se tornarem populações puras de qualquer um dos 12 tipos de células, incluindo ossos, músculos do coração e da cartilagem.

A capacidade de fazer populações puras destas células em dias, ao invés de semanas ou meses (tempo necessário em processos anteriores), é um passo fundamental em direção de uma medicina regenerativa clinicamente útil, permitindo que se gere novas células do coração para reparar danos após um ataque cardíaco, criar cartilagem, ou tecidos ósseos para revigorar articulações ou curar traumas.

O estudo também destaca os padrões de expressão genética que ocorrem durante a segmentação do embrião humano e confirma que o desenvolvimento humano parece contar com processos que são evolutivamente conservados entre muitos animais. Esses insights também podem levar a um melhor entendimento de como ocorrem defeitos congênitos.

"A medicina regenerativa conta com a capacidade de transformar células-tronco humanas pluripotentes em células-tronco de tecidos especializadas, que podem ser inseridas e funcionar em pacientes", disse Irving Weissman, MD, diretor do Instituto de Stanford de Biologia de Células Estaminais e Medicina Regenerativa, e também do Centro de Câncer Ludwig. "Levou anos para sermos capazes de isolar células tronco que formam o sangue e o cérebro. Aqui nós utilizamos o nosso conhecimento sobre a biologia desenvolvimental do modelo de muitos outros animais para fornecer os fatores de sinalização positivos e negativos para guiar as escolhas de desenvolvimento destes tecidos e as células-tronco de um órgão. Dentro de cinco a nove dias poderemos gerar praticamente todas as populações celulares puras que precisamos ". Weissman e Lay Teng Ang, do Instituto do Genoma de Cingapura, são os autores sênior do estudo. Estudante de graduação Kyle Loh e assistente de pesquisa Angela Chen, ambos na Universidade de Stanford, partilham da autoria do estudo.

Desvendando os mistérios

As células tronco embrionárias são pluripotentes, o que significa que eles podem se tornar qualquer tipo de célula do corpo. Eles fazem isso por responder a uma série de estímulos de tempo e localização, sinais de entrada específicos dentro do embrião em desenvolvimento que lhes direcionam a se tornar tipos específicos de células. Os pesquisadores têm aprendido muito sobre como este processo é controlado em animais, incluindo peixes, ratos e sapos.

Ao contrário de muitos outros animais, o desenvolvimento embrionário humano é um processo misterioso, particularmente nas primeiras semanas após a concepção. Isso ocorre porque cultivar um embrião humano por mais de 14 dias é proibido por muitos países e sociedades científicas. Mas sabemos que, como outros animais, o embrião humano em seus estágios iniciais consiste em três componentes principais, conhecidos como camadas germinativas: ectoderma, a endoderme e mesoderme.

Cada uma destas camadas germinais é responsável pela geração de certos tipos de células enquanto o embrião desenvolve. A mesoderme, por exemplo, dá origem a tipos celulares imprenscindíveis, incluindo o músculo cardíaco e o esquelético, tecido conjuntivo, ósseo, vasos sanguíneos, células do sangue, cartilagem e porções dos rins e da pele."A capacidade para gerar populações puras destes tipos de células é muito importante para qualquer tipo de medicina regenerativa, clinicamente importante," disse Loh, "bem como para desenvolver um mapa com os caminhos que mostram o desenvolvimento embrionário humano. Anteriormente, produzir estes tipos de células levava de semana a meses, principalmente porque não foi possível controlar com precisão o destino das celulas. Como resultado, os pesquisadores acabariam com uma mistura de tipos de células."

Loh e Chen queriam saber quais sinais conduziriam a formação de cada um dos tipos de células mesodermicamente. Para fazer isso, eles começaram com uma linha de células tronco embrionárias humanas, que sofreram intervenções quimicamente, para se tornarem células que formam o que é conhecido como a primeira de muitas células (formato de bolas ocas) do embrião. Eles então experimentaram várias combinações de moléculas de sinalização bem conhecidas, incluindo WNT, BMP e Hedgehog, como uma forma de influenciar estas células a se tornarem células precursoras cada vez mais especializadas.

Estratégia do sim-ou-não

Eles aprenderam que muitas vezes as células progrediram no caminho do desenvolvimento através de uma série de escolhas consecutivas entre duas opções possíveis. A maneira mais rápida, mais eficiente para microgerenciar decisões de desenvolvimento das células foi aplicando uma combinação simultânea de fatores que tanto estimularam a diferenciação em uma linhagem, quanto, ao mesmo tempo, bloquearam ativamente as células de um destino diferente, uma espécie de estratégia "sim" e "não".

Por exemplo, células da linha primitiva podem se tornar ou endoderme ou em um dos dois tipos de mesoderme. Inibindo a atividade de uma molécula de sinalização chamada TGF beta leva as células para um destino da mesoderme. A adição de uma molécula de sinalização chamada WNT, e o bloqueio da atividade de uma outra molécula conhecida como BMP, promove a diferenciação para um tipo de mesoderme; Por outro lado, a adição de BMP enquanto bloqueia WNT leva as células a tornarem-se outro tipo de mesoderme. "Nós aprendemos durante este processo que é igualmente importante compreender como tipos de células indesejáveis desenvolvem e encontram uma maneira de bloquear esse processo, incentivando o caminho de desenvolvimento que queremos", disse Loh.

Ao orientar cuidadosamente as escolhas das células em cada bifurcação no caminho, Loh e Chen foram capazes de gerar células ósseas que formaram osso humano quando transplantadas em ratos de laboratório e células musculares e cardíacas, assim como 10 outras linhagens de células derivadas da mesoderme. Em cada fase do desenvolvimento, os pesquisadores conduziram o sequenciamento de uma única célula de RNA para identificar padrões únicos de expressão dos genes e avaliar a pureza das populações de células individuais. Ao olhar para o perfil de expressão de genes em células individuais, os pesquisadores foram capazes de identificar estados transitórios previamente desconhecidos que tipificaram a progressão do precursor de células mais especializadas.

Segmentação no desenvolvimento do embrião

Em particular, eles observaram pela primeira vez que um pulso transiente da expressão do gene que precede a segmentação do embrião humano em partes discretas que se tornarão a cabeça, tronco e membros do corpo. O processo espelha o que é conhecido por ocorrer em outros animais, e confirma que o processo de segmentação no desenvolvimento humano foi evolutivamente conservado.

"A segmentação do embrião é um passo fundamental no desenvolvimento humano", disse Loh. "Agora, podemos ver que, evolutivamente, é um processo muito conservado." Entender quando e como a segmentação e outros passos fundamentais de desenvolvimento ocorrem poderia fornecer pistas importantes sobre a forma como surgem defeitos de nascimento congenitos, quando estes processos dão errado. A capacidade de gerar rapidamente populações purificadas de células precursoras especializados abriu novas portas para um estudo mais aprofundado."Em seguida, gostaríamos de mostrar que estas células progenitoras humanas diferentes podem regenerar seus respectivos tecidos e talvez até mesmo melhorar a doença em modelos animais", disse Loh.

Fonte: http://medicalxpress.com/journals/cell/

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